深圳新聞網2024年9月6日訊（記者 何亞南）帕金森病病理過程始于腸道，這是德國神經解剖學家Heiko Braak在2003年提出的假說。9月5日，深圳理工大學生命健康學院教授葉克強團隊聯合中國人民解放軍空軍軍醫大學（以下簡稱“空軍軍醫大學”）教授武勝昔、研究員項捷團隊在Neuron期刊上發表最新成果，通過構建一種全新的腸道帕金森病小鼠模型，證實了這一假說。
帕金森病是常見的運動功能障礙性神經退行性疾病，其主要病因被認為是由于多巴胺能神經元死亡和大量α-突觸核蛋白聚集。研究發現，早在腦中出現α-突觸核蛋白聚集之前，病人腸道中就檢測到聚集體存在。近年來，科學家們通過在腸道外源性注射α-突觸核蛋白誘導產生帕金森病部分驗證了這一假說，但一直缺乏好的疾病動物模型，腸道源性聚集體形成播散的過程和機制尚不清楚。
葉克強團隊通過建立一種全新的轉基因誘導腸道神經元表達α-突觸核蛋白的帕金森病小鼠模型，發現腸道源性的α-突觸核蛋白可出現自發性聚集，并通過迷走神經播散至腦內迷走神經背核、孤束核等腦區中兒茶酚胺類、乙酰膽堿能神經元、并播散至更廣泛的腦區。小鼠同步出現時間依賴性的多巴胺能神經元死亡，腸道功能紊亂，運動功能障礙及認知功能障礙。
項捷介紹道，與其他通常采用的基于腸道注射原纖維建模的方式相比，這一新型神經退行性疾病“腸—腦軸”小鼠模型有三個優勢：一是能條件性誘導致病蛋白表達，避免高本底值的Tau和α-突觸核蛋白干擾；二是蛋白表達帶有熒光標簽，可分清播散來源與原位誘導蛋白；三是條件性誘導腸神經元表達致病蛋白，深入研究腸來源致病蛋白對腦神經核團影響。
“有趣的是，單轉Tau蛋白也有類似的播散機制存在，提示阿爾茨海默病也可能存在類似的播散機制。”葉克強表示。
此外，研究還比較了雙轉兩種致病蛋白與單轉小鼠間存在的播散速度、范圍及行為學改變的差異，進一步證實雙轉蛋白會形成聚集復合體并更快播散至更廣泛范圍，為研究突觸核蛋白病這一大類疾病提供了重要的研究依據，提示蛋白聚集體在致病過程中復雜性和多樣性。
值得注意的是，研究團隊將其新開發的α-突觸核蛋白聚集體探針[18F]-F0502B應用于檢測小鼠腸道α-突觸核蛋白聚集體，取得了較好的檢測效果（見Cell，2023），進一步拓展了這一全新探針的未來應用范圍，為帕金森病綜合癥的早期診斷提供了新的潛在技術手段。
“通過這項研究，我們可以探索腸道源性神經退行性疾病的發病機制與神經環路研究，并且為早期診斷神經退行性疾病提供新的理論基礎。”項捷說。
深圳理工大學為第一通訊單位，空軍軍醫大學項捷、唐靜榮、康飛為共同第一作者，葉克強、武勝昔、項捷為通訊作者；研究工作得到了空軍軍醫大學教授汪靜的大力支持。
（研究示意圖。通過建立腸道神經元條件性誘導表達SNCA/MAPT轉基因小鼠，觀察腸源性神經元產生病理性聚集體并通過迷走神經播散至腦的發病過程，還可通過[18F]-F0502B示蹤劑初步探得腸道聚集體。）
（本文由深理工供圖）